1997'de New York'a yerleşti ve UBS'in hisse senedi analiz kısmında araştırmacı olarak görev aldı. 1998 yılında İstanbul'a döndü, Deutsche - Bender Menkul Değerler’de iki yıl çalışan Şimşek, Merrill Lynch’e geçti ve İngiltere'ye yerleşti. 2005 yılı sonunda Merrill Lynch'in Avrupa, Ortadoğu ve Afrika Bölgesi Ekonomik ve Stratejik Araştırmalar Bölümü Başkanlığına getirildi. Merrill Lynch’deki görevinden Mayıs 2007’de ayrıldı ve 22 Temmuz 2007 Genel Seçimlerinde AK Parti Gaziantep 1. sıra milletvekili olarak seçildi. Seçimlerden sonra kurulan 60. Türkiye Cumhuriyeti Hükümeti’nde Hazine’den sorumlu Devlet Bakanı olarak görev yaptı.
1 Mayıs 2009 tarihine kadar bu görevi yürüten Mehmet Şimşek, kabine değişikliği ile Maliye Bakanlığı görevine getirildi. 12 Haziran 2011 tarihinde yapılan seçimlerde AK Parti Batman 1. sıra milletvekili olarak seçildi. Kurulan 61. Türkiye Cumhuriyeti Hükümeti’nde yeniden Maliye Bakanlığı görevine getirildi. 01 Kasım 2015 Genel Seçimlerinde AK Parti Gaziantep 1. sıra milletvekili olarak seçilen Şimşek, 64. Türkiye Cumhuriyeti Hükümeti'nde Başbakan Yardımcılığı görevini aldı.
Şimşek, Maliye Bakanlığı ve Başbakan Yardımcılığı görevlerinin yanı sıra 2007 yılından itibaren Yüksek Planlama Kurulu, Özelleştirme Yüksek Kurulu, Savunma Sanayi Yüksek Koordinasyon Kurulu, Ekonomi Koordinasyon Kurulu, Para-Kredi ve Koordinasyon Kurulu, Bilim ve Teknoloji Yüksek Kurulu üyeliği görevlerini de yürüttü. 2007-2009 yılları arasında IMF & Dünya Bankası Türkiye Guvernörlüğü ve 2008-2011 yılları arasında İstanbul 2010 Avrupa Kültür Başkenti Ajansı Koordinasyon Kurulu Üyeliği görevlerini yerine getirdi. “Emerging Markets” Dergisi tarafından 2013 yılında "Yükselen Avrupa’da Yılın Maliye Bakanı" Mehmet Şimşek, aynı yıl “Foreign Policy” Dergisi tarafından dünyanın en etkili 500 kişisinden biri olarak gösterildi.
22 Mayıs 2016 tarihinde Binali Yıldırım'ın kurduğu hükûmette başbakan yardımcısı olarak yer aldı. 67.Türkiye Hükumeti'nin 3 Haziran 2023 tarihinde açıklanması ile birlikte tekrardan Hazine ve Maliye Bakanı olarak görevlendirildi.
Mehmet Şimşek, evli ve üç çocuk babasıdır, iyi derecede İngilizce biliyor.
