Natamisin, uzun süre ve yüksek dozlarda kullanıldığında, bazı mantar türlerinde direnç geliştirme riski taşıyabilir. Bu durum, mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan antifungal ilaçların etkinliğini düşürebilir. Bu nedenle, natamisinin kontrollü ve dikkatli kullanımı önemlidir.
Bazı durumlarda, natamisin içeren ilaç veya ürünlerin göze teması halinde tahriş meydana gelebilir. Bu nedenle, natamisin ile temas edildikten sonra ellerin yıkanması ve göz bölgesinden uzak tutulması önerilir.
Natamisinin uzun süreli tüketimi, bağırsak florasında bulunan yararlı bakteriler üzerinde olumsuz etkiler yaratabilir. Ancak, bu etki genellikle çok düşük miktarlarda kullanılan natamisin için büyük bir risk olarak görülmemektedir.