Yine 2004'te beş yönetmenin yönettiği Anlat İstanbul filminde "Saliha" karakterini canlandırdı. 2005-2006 sezonunda atv'de yayımlanan Belalı Baldız dizisinde Berna Laçin ve Kenan Işık'la baş rolü paylaştı. 2006'da Cem Özer'le Sen Olmasaydın adlı tiyatro oyununda rol aldı. 2006 yılının Eylül ayında Fatih Akın'ın senaryosunu yazdığı, yönettiği ve yapımcılığını üstlendiği Yaşamın Kıyısında isimli filmin çekimlerine başladı. "Ayten Öztürk" adlı lezbiyen Türk kızını canlandırdığı film, 2007'de 60. Cannes Film Festivali'nde Altın Palmiye için yarıştı ve "En iyi Senaryo" ödülünü kazandı. 2007'de Ezo Gelin dizisinde "Ezo Gelin"i canlandırdı. Ortadoğu'nun en önemli film festivallerinden biri olarak kabul edilen 31. Uluslararası Kahire Film Festivali'nde Başkanlığını ünlü İngiliz yönetmen Nicolas Roeg'in yaptığı ana jüride yer aldı.
Şubat 2011'de Cem Özer'den boşandı. Ocak 2010'da yayınlanmaya başlayan Aşk ve Ceza isimli dizide Murat Yıldırım'la baş rolü paylaştı. 2011'de dizi sona erdi. Aynı yıl içerisinde Show TV'de yayınlanmaya başlayan Sensiz Olmaz adlı dizinin baş rolünde yer aldı. Ardından 2012 yılında Sultan dizisinde rol aldı ve dizi 20. bölümde final yaparak ekranlara veda etti. 2013 yılında ise Aşk Kırmızı filminde oynadı. Galip Derviş ve İşler Güçler dizilerinde konuk oyuncu olarak rol aldı. Aynı yıl içersinde Bebek İşi dizisinde "Candan" karakterini canlandırdı. 2014 yılında Gece filminde oynadı Cinayet adlı dizide rol aldı. 2015 yılında efsane dizi Paramparça dizisinde canlandırdığı "Gülseren" karakteriyle yeniden zirvenin sahibi olan Yeşilçay, 2016 yılında senaryo gereği ölerek diziden ayrıldı.
Nurgül Yeşilçay, 2020-2021 yılları arasında FOX'ta yayınlanan Kefaret adlı dizide başrolü Mert Fırat ile paylaştı.
Afra Saraçoğlu ile birlikte Bir Barda Bir Gece oyununda yer aldı. FOX'ta yayınlanan Son Nefesime Kadar dizisinde başrol olarak oynadı. Dizi, 23 Mart 2022 tarihinde yayınlanan 5. bölümüyle final yaparak sona erdi.
