1999'da Seria A'nın önemli takımlarından Inter'e transfer oldu. Inter'de çok fazla forma şansı bulamayınca sırasıyla Reggina ve Brescia'ya kiralık gitti. Buralarda gösterdiği iyi performansla göz doldurdu.
Inter'den 18 milyon euro karşılığında Milan'a transfer olan Pirlo, tam 10 sene Milan forması giydi. Bu 10 senede 2 Seria A şampiyonluğu ve 2 Şampiyonlar Ligi Kupası kazandı.
27 yaşındayken Milan'da oynadığı dönemde İtalya formasıyla kariyerinin tek Dünya Kupası Şampiyonluğu'nu yaşadı.
32 yaşının sonlarına doğru Milan'dan Juventus'a transfer oldu ve Juventus'ta tam 4 Serie A şampiyonluğu yaşadı.
36 yaşında futbolculuk hayatının son durağı olan New York City takımına transfer oldu ve 2017'nin Kasım ayı itibarıyla emekliliğe ayrıldı.