Cusack, kardeşleri Ann, Bill, Joan ve Susie gibi oyunculuğa olan merakı ve yeteneği nedeniyle, çok küçük yaşta Chicago’daki Byrne ve Joyce Piven tarafından kurulan Piven Theatre Workshop’da eğitim görmeye başladı. Bu dönemde birçok reklam filminde de seslendirmeler yaptı ve 12 yaşındayken bazı sahne projelerinde küçük rollerde yer aldı. Evanston Township Lisesi’ni bitiren Cusack, bir yıl kadar New York Üniversitesi’ne devam etti.
1983’de yaşıtı oyuncular Rob Lowe ve Andrew McCarthy ile birlikte rol aldığı ilk filmi, komedi yapımı Class’da ‘Roscoe Maibaum’ rolünü oynadı. Hemen ardından The Breakfast Club isimli John Hughes filminde ‘John Bender’ rolünü kapmasına rağmen, sonradan bu rolü bir başka oyuncuya (Judd Nelson) kaptırdı.1988’de The New Criminals adlı tiyatro grubunu kuran Cusack, burada birçok yapımın da yönetmenliğini üstlendi.
Bu filmlerle genç yaşında belirli bir başarı yakalan Cusack, Ben Stiller’ın yazıp yönettiği Elvis Stories (1989) adlı komedide yer almasının ardından da, çok daha fazla tanınmasını ve sevilmesini sağlayan; 1989 yapımı Cameron Crowe filmi, Say Anything’de liseden yeni mezun olmuş amatör boksçu ‘Lloyd Dobler’ karakterini canlandırdı. Bu rolüyle 1990 Chicago Film Festivali’nde ‘En Çok Ümit Vadeden Aktör’ ödülünü kazandı.
John Cusack, Fat Man and Little Boy’da (1989) Paul Newman ve Laura Dern, True Colors’da (1991) James Spader’la, Woody Allen filmi Shadows and Fog’da (1992) Woody Allen, Mia Farrow ve John Malkovich’le, Money for Nothing’de (1993) Michael Madsen ve Benicio Del Toro’yla, The Road to Wellville’da (1994) Anthony Hopkins ve Briget Fonda’yla ve City Hall (1996) filminde de idolü olan Al Pacino ile başrolleri paylaştı.
1997’de ise hem yazdığı hem de yapımcılığını üstlendiği kara komedi Grosse Pointe Blank filminde Martin Q. Blank adındaki profesyonel bir kiralık katili canlandıran Cusack, bu filmiyle A sınıfı yıldızlar arasına girdi. Başrollerini Minnie Driver, Alan Arkin ve Dan Aykroyd’la paylaştığı filmde, dövüş sahneleri için Say Anything’de de birlikte çalıştığı, ünlü kickboksçu, kareograf ve aktör Benny Urquidez’den yardım aldı.
1997 yapımı Nicolas Cage’yle başrolü paylaştığı macera filmi Con Air’dan sonra 1998 yapımı Oscar adaylı The Thin Red Line’da Sean Penn, Adrian Brody, Nick Nolte, John Travolta, Woody Harrelson, George Clooney ve Jared Leto’nun da aralarında bulunduğu geniş bir oyuncu kadrosuyla birlikte oynadı. Cusack, bu Vietnam filminde Yüzbaşı John Gaff adındaki bir askeri canlandırdı.
Ardından 1999’da bağımsız sinema filmi Being John Malkovich’de, John Malkovich ve Cameron Diaz’la birlikte oynadı ve Craig Schwartz adındaki bir kuklacıyı canlandırdı.
2000’de ise senaryo ve yapımında da yer aldığı High Fidelity’de müzik aracılığıyla kişisel aşk tarihini gözden geçiren plak satıcısı Rob Garden’ı canlandırdı. Cusack 2000’li yıllarda aralarında Serendipity, Max, Identity ve America’s Sweathearts’ın da olduğu 10’dan fazla filmde oynadı.
Filmlerinde, birçok özelliği kendinde barındıran James Bond tarzı karakterler yerine, nevrotik anti-kahramanları canlandırmayı tercih eden Cusack, buna bağlı olarak Indecent Proposal, Çarpışma ve Apollo 13 gibi filmlerde kendisine teklif edilen rolleri de geri çevirdi.
Sıklıkla kız kardeşi Joan Cusack’la ve uzun yıllardır dostu olan ünlü komedi oyuncusu Jeremy Piven’le birlikte çalışan Cusack, The Clash hayranı ve filmlerinin çoğunda Clash tişörtleri giymeyi seviyor.
Cusack, 2005 yılının mayıs ayından beri The Huffington Post adındaki blogda yazılar yazıyor ve New Crime Productions adında bir yapım şirketi var.
Aralarında Minnie Driver, Alison Eastwood (1997), Claire Forlani (1997-1998) ve Neve Campbell (1998-2003) gibi aktrislerin de olduğu birçok kadınla adı anılan fakat başından hiç evlilik geçmeyen 1.87 boyundaki Cusack, özel hayatının gizliliğine çok önem veriyor.
